Этиотропное лечение

Исследование in vitro, опубликованное в декабре 2021 года, показывает, что ремдесивир, нирматрелвир, молнупиравир, EIDD-1931 и GS-441524 (пероральный пролекарство ремдесивира) сохраняют свою активность в отношении ЛОС альфа, бета, гамма, дельта и омикрон.

Ремдесивир ( Veklury ; Gilead) был первым препаратом, одобренным FDA для лечения вируса SARS-CoV-2. Он показан для лечения заболевания COVID-19 у госпитализированных взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг. Противовирусный препарат широкого спектра действия представляет собой пролекарство-аналог нуклеотида. Полному одобрению предшествовало то, что 1 мая 2020 года FDA США выдало EUA (разрешение на экстренное использование), позволяющее назначать ремдесивир при тяжелом течении COVID-19 (подтвержденном или подозреваемом) у госпитализированных взрослых и детей до утверждения.  После одобрения ремдесивира у взрослых и подростков EUA была обновлена, чтобы сохранить возможность для лиц, назначающих препараты, лечить педиатрических пациентов с массой тела от 3,5 кг до менее 40 кг или детей младше 12 лет с массой тела не менее 3,5 кг.

Ремдесивир для стационарного лечения

В нескольких клинических испытаниях фазы 3 ремдесивир был протестирован для лечения COVID-19 в США, Южной Корее и Китае. Положительные результаты были получены с ремдесивиром после использования Вашингтонским университетом в первом случае COVID-19, зарегистрированном на территории США в январе 2020 года.   Начато адаптивное рандомизированное исследование ремдесивира, координируемое Национальным институтом здравоохранения (NCT04280705). сначала против плацебо, но по мере появления доказательств в протокол были добавлены дополнительные методы лечения. В первом опыте этого исследования пассажиры круизного лайнера Diamond Princess находились на карантине в Медицинском центре Университета Небраски в феврале 2020 года после возвращения в Соединенные Штаты из Японии после вспышки COVID-19 на борту. Продолжаются испытания ремдесивира при умеренной и тяжелой форме COVID-19 в сравнении со стандартом лечения и различной продолжительностью лечения.

EUA для ремдесивира был основан на предварительном анализе данных Адаптивного исследования лечения COVID-19 (ACTT) и был объявлен 29 апреля 2020 года. Окончательный анализ включал 1062 госпитализированных пациента с прогрессирующим COVID-19 и поражением легких, показывая, 10 дней ремдесивира выздоравливали быстрее, чем аналогичные пациенты, получавшие плацебо. Результаты показали, что у пациентов, получавших ремдесивир, время выздоровления было на 31% быстрее, чем у тех, кто получал плацебо ( P <0,001). В частности, медиана времени до выздоровления составила 10 дней у пациентов, получавших ремдесивир, по сравнению с 15 днями у пациентов, получавших плацебо ( P< 0,001). У пациентов с тяжелым заболеванием (n = 957) среднее время до выздоровления составило 11 дней по сравнению с 18 днями для плацебо. Статистически значимой разницы в смертности не было достигнуто к 15-му дню (ремдесивир, 6,7% по сравнению с плацебо, 11,9%) или к 29-му дню (ремдесивир, 11,4% по сравнению с плацебо, 15,2%).

Окончательные результаты ACTT-1 по сокращению времени до выздоровления отличались от промежуточных результатов исследования ремдесивира ВОЗ SOLIDARITY. Эти противоречивые выводы сложны и сбивают с толку, поскольку в исследование SOLIDARITY были включены пациенты из ACTT-1. В SOLIDARITY более 11 000 госпитализированных пациентов с COVID-19 (из 405 больниц и 30 стран) были рандомизированы между любыми исследуемыми препаратами (до четырех вариантов), доступными на месте, и открытым контролем. Исследование ACTT-1 включало группу плацебо и было слепым, что предоставило более убедительные доказательства эффективности ремдесивира. Кроме того, ремдесивир работал у пациентов с более короткой продолжительностью симптомов и у тех, кто нуждался в кислороде

 Подобно исследованию SOLIDARITY, открытое многоцентровое исследование Discovery не показало клинической пользы от использования ремдесивира. Исследование проводилось в 48 центрах по всей Европе с 22 марта 2020 г. по 21 января 2022 г. Однако среди участников, включенных в исследование SOLIDARITY, 219 (8%) из 2750 участников, которые были рандомизированы для получения ремдесивира, и 221 (5,4%) %) из 4088 пациентов, рандомизированно распределенных по стандарту лечения, были разделены в исследовании DisCoVeRy. Эти общие пациенты между двумя испытаниями составили примерно 50% участников DisCoVeRy (ремдесивир плюс SOC [n = 429]; только SOC [n = 428]). Стандарт лечения не включал дексаметазон в этом исследовании до октября 2021 года.

Результаты ACTT также отличались от результатов меньшего рандомизированного исследования, проведенного в Китае и опубликованного за несколько часов до пресс-релиза NIH об исследовании. Результаты этого другого рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового исследования (n = 237; 158 в группе ремдесивира и 79 в группе плацебо; 1 пациент выбыл) показали, что ремдесивир не был связан со статистически значимыми клиническими преимуществами, измеряемыми как время до клинического улучшения. , у взрослых, госпитализированных с тяжелой формой COVID-19. Хотя это и не является статистически значимым, у пациентов, получавших ремдесивир, время до клинического улучшения было численно более быстрым, чем у пациентов, получавших плацебо, среди пациентов с продолжительностью симптомов 10 дней или менее.

Рандомизированное открытое исследование фазы 3 показало, что ремдесивир был связан со значительно более быстрым выздоровлением и снижением вероятности смерти по сравнению со стандартным лечением у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Частота выздоровления на 14-й день была выше у пациентов, получавших ремдесивир (n = 312), по сравнению с теми, кто получал стандартную помощь (n = 818) (74,4% против 59%; P <0,001). Смертность на 14-й день также была ниже в группе ремдесивира (7,6% против 12,5%; P = 0,001).

Открытое исследование SIMPLE фазы 3 (n = 397) у госпитализированных пациентов с тяжелым течением COVID-19, не требующих искусственной вентиляции легких, показало сходное улучшение клинического состояния при 5-дневной схеме лечения ремдесивиром по сравнению с 10-дневной схемой на 14-й день ( отношение шансов [OR], 0,75). В этом исследовании у 65% пациентов, прошедших 5-дневный курс ремдесивира, на 14-й день наблюдалось клиническое улучшение не менее чем на 2 балла по 7-балльной порядковой шкале по сравнению с 54% пациентов, прошедших 10-дневный курс. . После поправки на дисбаланс в исходном клиническом статусе у пациентов, получавших 10-дневный курс ремдесивира, распределение клинического статуса на 14-й день было сходным с таковым у пациентов, получавших 5-дневный курс ( P= 0,14). Исследование демонстрирует возможность лечения некоторых пациентов 5-дневной схемой, что может значительно увеличить число пациентов, которых можно лечить текущими поставками ремдесивира. Исследование продолжается с целью набора 6000 пациентов.

Данные, представленные на виртуальной конференции по COVID-19 в июле 2020 года, включали сравнительный анализ результатов клинического выздоровления и смертности по результатам испытаний SIMPLE фазы 3 по сравнению с реальной когортой пациентов с тяжелой формой COVID-19, получающих стандартное лечение. Анализ показал, что ремдесивир был связан со снижением риска смертности на 62% по сравнению со стандартной терапией. Анализ подгрупп показал, что эти результаты были одинаковыми для разных расовых и этнических групп. Хотя эти данные важны, они требуют подтверждения в проспективных клинических исследованиях.

Аналогичным образом, исследование SIMPLE II фазы 3 у пациентов с COVID-19 средней степени тяжести (n = 596) показало, что 5-дневное лечение ремдесивиром имело статистически значимые более высокие шансы на лучшее распределение клинического статуса на 11-й день по сравнению с теми, кто получал стандартное лечение. отношение шансов 1,65; P = 0,02). Улучшение на 11-й день не отличалось между группой, получавшей 10-дневный ремдесивир, и стандартной терапией ( P = 0,18).

Анализ реального мира

Три ретроспективных реальных исследования, представленные на Всемирном микробном форуме 2021 года, показали, что госпитализированные пациенты, получавшие ремдесивир, имели значительно более низкий риск смертности по сравнению с контрольной группой. В исследования было включено 98 654 пациента, результаты приведены ниже.

Aetion and HealthVerity: пациенты, получавшие ремдесивир (n = 24 856), имели на 23% более низкий риск смертности по сравнению с контрольной группой (n = 24 856), независимо от исходной потребности в кислороде с 1 мая 2020 г. по 3 мая 2021 г. Пациенты, получавшие 5 -дневной режим также имел значительно большую вероятность выписки к 28 дню. 

Premier Healthcare: оценка смертности среди госпитализированных пациентов, которые начали принимать ремдесивир (n = 28 855) в течение первых 2 дней после госпитализации, по сравнению с сопоставимыми пациентами, не получавшими ремдесивир (n = 16 687) в период с августа по ноябрь 2020 г. Пациенты были сопоставимы по исходному уровню оксигенации. в больнице в течение 2-месячного периода госпитализации, и все они оставались в больнице не менее 3 дней после начала лечения. Пациенты, получавшие ремдесивир, имели значительно более низкий риск смертности на 14-й день ( р <0,0001) и 28-й день ( р =0,003) по сравнению с теми, кто не получал ремдесивир. 

SIMPLE-Severe: сравнение результатов у пациентов, получавших ремдесивир в течение 10 дней в расширенной фазе открытого исследования SIMPLE-Severe. Независимо от исходной потребности в кислороде, лечение ремдесивиром привело к снижению риска смертности на 54% на 28-й день по сравнению с контрольной группой ( P <0,001). 

Применение Ремдесивира у детей

Разрешение на экстренное применение Ремдесивира включает педиатрическую дозировку, которая была получена на основе фармакокинетических данных у здоровых взрослых. Ремдесивир доступен детям с тяжелым течением COVID-19 благодаря сострадательному использованию с февраля 2020 года. В июне 2020 года было начато исследование фазы 2/3 (CARAVAN) ремдесивира для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и эффективности у детей с тяжелым течением COVID-19. - тяжелое течение COVID-19. CARAVAN — это открытое несравнительное исследование ремдесивира у детей в возрасте от рождения до 18 лет.

Данные о сострадательном применении ремдесивира у детей были представлены на виртуальной конференции по COVID-19, состоявшейся 10-11 июля 2020 года. Большинству из 77 детей с тяжелым течением COVID-19 стало лучше благодаря ремдесивиру. Клиническое выздоровление наблюдалось у 80% детей на ИВЛ или ЭКМО и у 87% детей, не получавших инвазивную кислородную поддержку.

Применение Ремдесивира беременными женщинами

Опубликованы результаты лечения первых 86 беременных пациенток, получавших ремдесивир (с 21 марта по 16 июня 2020 г.). Показатели выздоровления были высокими среди тех, кто получал ремдесивир (67 во время беременности и 19 на 0–3-й дни после родов). Никаких новых сигналов безопасности не наблюдалось. Исходно 40% беременных (средний гестационный возраст 28 недель) нуждались в инвазивной вентиляции легких по сравнению с 95% послеродовых пациенток (средний гестационный возраст на момент родов 30 недель). Среди беременных 93% находящихся на ИВЛ были экстубированы, 93% выздоровели, 90% выписаны. Среди родильниц 89% были экстубированы, 89% выздоровели, 84% выписаны. Была зарегистрирована одна материнская смерть, связанная с основным заболеванием, неонатальных смертей не было.

Амбулаторный ремдесивир 

Ремдесивир получил одобрение FDA для амбулаторного применения у не госпитализированных взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг с COVID-19 от легкой до умеренной степени тяжести, которые подвержены высокому риску прогрессирования заболевания до тяжелого, включая госпитализацию или смерть. . Кроме того, в EUA для детей младшего возраста и детей с массой тела менее 40 кг были внесены поправки, включающие амбулаторное использование при заболеваниях легкой и средней степени тяжести у лиц с высоким риском. 

Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования PINETREE подтвердили расширенные показания и EUA. Среди 562 амбулаторных пациентов с COVID-19 с высоким риском прогрессирования заболевания риск госпитализации или смерти был на 87% ниже по сравнению с плацебо ( P = 0,008). В целом, 2 из 279 пациентов, получавших ремдесивир (0,7%), нуждались в госпитализации в связи с COVID-19 по сравнению с 15 из 283 пациентов, получавших плацебо (5,3%). В исследование были включены пациенты с положительным тестом на SARS-CoV-2 с появлением симптомов в течение предыдущих 7 дней и наличием как минимум одного фактора риска прогрессирования заболевания. Пациенты получали либо 3 дня подряд ремдесивир в/в (200 мг в/в в 1-й день, затем 100 мг в 2-й и 3-й дни), либо плацебо.  

Амбулаторная доза ремдесивира для детей с массой тела менее 40 кг составляет 5 мг/кг в/в в 1-й день, затем 2,5 мг/кг во 2-й и 3-й дни.

Тодд С. Ли  , Шринивас Мурти , Оливье Дель Корпо  , Жюльен Сенекаль  , Гийом Батлер-Лапорт  и др.

PMID: 35598856 PMCID: PMC9117160

 Абстракт

Преимущества ремдесивира при лечении госпитализированных пациентов с Covid-19 продолжают обсуждаться Национальными институтами здравоохранения и Всемирной организацией здравоохранения, предоставляя противоречивые рекомендации за и против использования.

Цели: оценить роль ремдесивира для госпитализированных пациентов в зависимости от потребности в кислороде.

Источники данных. Был проведен  поиск в MEDLINE с использованием PubMed с 15 января 2021 г. по 22 января 2022 г.

Критерии приемлемости исследования: рандомизированные контролируемые испытания; все языки.

Участники: все госпитализированные взрослые с Covid-19.

Вмешательства: Ремдесивир в сравнении с плацебо или стандартом лечения.

Оценка риска систематической ошибки: с использованием критерии ROB-2.

Методы синтеза данных . Первичным результатом была смертность, стратифицированная по использованию кислорода (отсутствие, дополнительный кислород без искусственной вентиляции легких и искусственная вентиляция легких). Был проведен метаанализ частотных случайных эффектов по шкале отношения рисков (RR), и, чтобы контекстуализировать вероятностные преимущества, мы также провели байесовский метаанализ случайных эффектов по шкале разницы рисков. Снижение абсолютного риска на ≥1% считалось клинически важным.

Результаты. Вошло 8 рандомизированных испытаний, в которых приняли участие 9157 человек. ОР смертности при сравнении ремдесивира с контролем составил 0,71 (95% доверительный интервал [ДИ] 0,42–1,22) у пациентов, которым не требовался дополнительный кислород; 0,83 (95% ДИ 0,73–0,95) для невентилируемых пациентов, нуждающихся в кислороде; и 1,19 (95%ДИ 0,98-1,44) на ИВЛ. При использовании нейтральных априорных данных вероятность того, что ремдесивир снижает смертность, составила 74,7%, 96,9% и 8,9% соответственно. Вероятность того, что ремдесивир снизил смертность на ≥1%, составила 88,1% для невентиляционных пациентов, нуждающихся в кислороде.

Выводы. На основании этого мета-анализа существует высокая вероятность того, что ремдесивир снижает смертность у невентиляционных пациентов с COVID-19, которым требуется дополнительная оксигенотерапия. Рекомендации по лечению должны быть пересмотрены.