Терапию ингибиторами ИЛ-6 рекомендуется инициировать до развития тяжелого поражения легких, обуславливающего перевод пациента на ИВЛ, с целью подавления цитокинового шторма и предотвращения развития полиорганной недостаточности.
Назначение препаратов осуществляется по решению врачебного консилиума, с участием, при необходимости, врача-инфекциониста (в том числе, в режиме телемедицинского консультирования) или лица, выполняющего его функции, с получением письменного информированного согласия пациента или его законного представителя.
Показания к терапии ингибиторами ИЛ-6 и янус-киназы
| Показатели | Тоцилизумаб | Левилимаб |
Барицитиниб Тофацитиниб |
| Клиника | |||
| Тяжелая форма | + | + | + |
| Прогрессирующая ОДН, не связанная с другими причинами (обострением бронхиальной астмы, прогрессированием ХСН, тромбозами и т.д.) | + | + | + |
| Оксигенотерапия с быстро увеличивающейся потребностью в кислороде | |||
| Поток 5-20 л/мин через носовые канюли или лицевую маску | + | + | + |
| Высокопоточная оксигенация или неинвазивная ИВЛ в течение 72 часов после госпитализации | + | + | + |
| ИВЛ или ЭКМО в течение менее 24 часов после поступления в ОАР | + | - | + |
| Глюкокортикостероиды | |||
| Дексаметазон как минимум в дозе 8 мг/сутки (или других ГК в эквивалентной дозе) | + | + | + |
| Биохимические маркеры | |||
| прогрессивный рост СРБ и/или фибриногена | + | + | + |
| ОАК | |||
| уровень лимфоцитов менее 0.8 109 клеток/л | + | + | + |
| Режим дозирования | |||
| 4-8 мг/кг (при массе тела 100 кг и менее - 400 мг, более 100 кг - 800 мг) внутривенно капельно однократно. | подкожно однократно, в фиксированной дозе (324 мг) в виде двух инъекций по 162 мг каждая, независимо от массы тела пациента. |
Барицитиниба: таблетки по 4 мг 1 р/сут внутрь независимо от приема пищи до разрешения дыхательной недостаточности, но не более 14 дней. Тофацитиниба: таблетки по 10 мг 2 р/сутки до разрешения дыхательной недостаточности, но не более 14 дней |
|
| Совместное назначение с ремдесивиром | + | + | + |
| Совместное назначение с глюкокортикостероидами |
максимальная суточная доза Дексаметазона составляет 8 мг/сутки (Метилпреднизолона - 40 мг/сутки, Преднизолона - 60 мг/сутки). |
||
| NB | Ингибиторы янус-киназы 1,2 не используются в комбинации с ингибиторами рецептора ИЛ-6 и ингибиторами ИЛ-6 (Тоцилизумабом, Левилимабом) | ||
Противопоказания к терапии ингибиторами ИЛ-6 и янус-киназы
| Критерии | Тоцилизумаб | Левилимаб |
Барицитиниб Тофацитиниб |
| Повышенная чувствительность к действующему веществу, любому компоненту препарата в анамнезе. | - | - | - |
| Выраженная иммуносупрессия, недавние или одновременное применение других биологических иммуномодулирующих лекарственных средств(ингибиторы ФНО, антагонисты рецептора ИЛ-1, антагонисты рецептора ИЛ-6, моноклональные анти-СО20-антитела, селективные костимулирующие модуляторы). | - | + |
- одновременное применение биологических препаратов |
| АЛТ больше 5 N | - |
+ с осторожностью |
- активная форма вирусного гепатита В и С |
| печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) | - | - | - |
| почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени тяжести |
- при СКФ менее 30 мл/мин |
- приСКФ менее 30 мл/мин |
- при СКФ менее 15 мл/мин для барицитиниба СКФ менее 40 мл/мин для тофацитиниба |
| Высокий риск перфорации желудочно-кишечного тракта | - | + |
+ с осторожностью |
| Наличие у пациента бактериальной, грибковой или вирусной инфекции, не относящаяся к SARS-CoV-2 | - |
- включая активный туберкулез |
- активные, хронические или рецидивирующие инфекции (включая туберкулез) |
| абсолютное количество нейтрофилов менее 0,5 109 кл/л | - | + |
- и/ или число лимфоцитов менее 0,2х 109 /л - для Барицитиниба, 0,5х 10 /л -для Тофацитиниба |
| гемоглобин менее 80 г/л | + | + | - |
| количество тромбоцитов менее 50 109 кл/л | - | + | + |
| наличие у пациента прогностически неблагоприятных для его жизни коморбидных состояний | - | + | + |
| детский и подростковый возраст до 18 лет | + | - | - |
| беременность, грудное вскармливание | + | - | - |
| Наличие ТГВ/ТЭЛА | + | + | - |
| Относительные противопоказания | |||
| Возраст старше 75 лет | + | - | - |
| лимфома и другие злокачественные новообразования | + |
- Наличие заболевания в анамнезе до 5 лет |
- |
| Хронический вирусный гепатит В | - | + | + |
Эффективность и безопасность барицитиниба для лечения госпитализированных взрослых с COVID-19 (COV-BARRIER): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3 фазы с параллельными группами
Винсент Маркони 1 , Атималаипет V Раманан 2 , Стефани де Боно 3 , Синтия Э. Картман 3 , Венкатеш Кришнан 3 , Ран Ляо 3 , Мария Лючия Б. Пирузели 3 , Джейсон Д. Голдман 4 , Хорхе Алаторре-Александер 5 , Рита де Кассия Пеллегрини 6 , Винсент Эстрада 7 , Мусуми Сом 8 , Анабела Кардосо 3 , Суджатро Чакладар 3 , Бренда Кроу 3 , Пауло Рейс 3 , Синь Чжан 3 , Дэвид Х Адамс 3 , Э Уэсли Эли 9 , Исследовательская группа COV-БАРЬЕР
Соавторы, Принадлежности
PMID: 34480861 PMCID: PMC8409066 DOI: 10.1016 / S2213-2600 (21) 00331-3
Абстракт
Справочная информация: барицитиниб является пероральным селективным ингибитором янус-киназы 1/2 с известными противовоспалительными свойствами. В этом исследовании оценивается эффективность и безопасность барицитиниба в сочетании со стандартом лечения госпитализированных взрослых с COVID-19.
Методы: В фазу 3, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, были включены участники из 101 центра в 12 странах Азии, Европы, Северной Америки и Южной Америки. Госпитализированные взрослые с COVID-19, получающие стандартное лечение, были рандомизированы (1:1) для приема барицитиниба один раз в день (4 мг) или соответствующего плацебо на срок до 14 дней. Стандарт лечения включал системные кортикостероиды, такие как дексаметазон, и противовирусные препараты, включая ремдесивир. Составной первичной конечной точкой была доля пациентов, перешедших на высокопотоковую оксигенацию, неинвазивную вентиляцию легких, инвазивную искусственную вентиляцию легких или смерть к 28 дню, оцененная в популяции, начавшей лечение. Смертность от всех причин к 28 дню была ключевой вторичной конечной точкой, а смертность от всех причин к 60 дню была исследовательской конечной точкой; оба были оценены в популяции с намерением лечить. Анализы безопасности проводились в популяции безопасности, определяемой как все случайно распределенные участники, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата и не выпавшие из-под наблюдения до первого визита после исходного уровня. Это исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov,NCT04421027 .
Результаты: В период с 11 июня 2020 г. по 15 января 2021 г. 1525 участников были случайным образом распределены в группу барицитиниба (n = 764) или группу плацебо (n = 761). 1204 (79,3%) из 1518 участников, по которым имеются данные, исходно получали системные кортикостероиды, из которых 1099 (91,3%) принимали дексаметазон; 287 (18,9%) участников получали ремдесивир. В целом, 27,8% участников, получавших барицитиниб, и 30,5% участников, получавших плацебо, достигли первичной конечной точки (отношение шансов 0,85 [95% ДИ от 0,67 до 1,08], p=0,18), при этом разница в абсолютном риске составляет -2,7 процентных пункта (95% ДИ от -7,3 до 1,9). 28-дневная смертность от всех причин составила 8% (n=62) для барицитиниба и 13% (n=100) для плацебо (отношение рисков [ОР] 0,57 [95% ДИ 0,41-0,78]; номинальное р=0,0018), относительное снижение смертности на 38,2%; одна дополнительная смерть была предотвращена на 20 участников, получавших барицитиниб. 60-дневная смертность от всех причин составила 10% (n=79) для барицитиниба и 15% (n=116) для плацебо (HR 0,62 [95% ДИ 0,47-0,83]; p=0·). 0050). Частота серьезных нежелательных явлений (110 [15%] из 750 в группе барицитиниба против 135 [18%] из 752 в группе плацебо), серьезных инфекций (64 [9%] против 74 [10%]) и венозных тромбоэмболические события (20 [3%] против 19 [3%]) были одинаковыми между двумя группами.
Интерпретация. Несмотря на отсутствие значительного снижения частоты прогрессирования заболевания в целом, лечение барицитинибом в дополнение к стандартной терапии (включая дексаметазон) имело профиль безопасности, аналогичный профилю безопасности только стандартной терапии, и было связано со снижением смертности у госпитализированных пациентов. взрослых с COVID-19.
Эффективность и безопасность барицитиниба в сочетании со стандартом лечения госпитализированных взрослых в критическом состоянии с COVID-19, находящихся на инвазивной искусственной вентиляции легких или экстракорпоральной мембранной оксигенации: предварительное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование
Э Уэсли Эли 1 , Атималаипет V Раманан 2 , Синтия Э. Картман 3 , Стефани де Боно 3 , Ран Ляо 3 , Мария Лючия Б. Пирузели 3 , Джейсон Д. Голдман 4 , Джозеф Фрэнсис Керр Сарайва 5 , Суджатро Чакладар 3 , Винсент Маркони 6 , Исследовательская группа COV-БАРЬЕР
PMID: 35123660 PMCID: PMC8813065 DOI: 10.1016 / S2213-2600 (22) 00006-6
Абстракт
Справочная информация . Пероральный селективный ингибитор янус-киназы 1/2 барицитиниб продемонстрировал эффективность в исследованиях госпитализированных взрослых с COVID-19. COV-BARRIER ( NCT04421027 ) — многонациональное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3 барицитиниба у пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2. Цель исследования было оценить эффективность и безопасность барицитиниба в сочетании со стандартом лечения у госпитализированных взрослых в критическом состоянии с COVID-19, которым требуется инвазивная искусственная вентиляция легких или экстракорпоральная мембранная оксигенация.
Методы: Это предварительное исследование соответствовало дизайну исследования COV-BARRIER в когорте больных в критическом состоянии, не включенных в основное исследование 3 фазы. Исследование проводилось в 18 больницах Аргентины, Бразилии, Мексики и США. Участники (в возрасте ≥18 лет), госпитализированные с лабораторно подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 на исходном уровне инвазивной механической вентиляции или экстракорпоральной мембранной оксигенации, были рандомизированы (1:1) для барицитиниба (4 мг) или плацебо один раз в день на срок до 14 дней. в сочетании со стандартным уходом. Участники, исследовательский персонал и исследователи были замаскированы для распределения по исследовательским группам. Предварительно заданные конечные точки включали смертность от всех причин на 28-й и 60-й день, количество дней без ИВЛ, продолжительность госпитализации и время до выздоровления на 28-й день. Анализ эффективности был проведен в популяции пациентов, получавших лечение, а анализ безопасности был проведен в популяции безопасности.
Результаты: В период с 23 декабря 2020 г. по 10 апреля 2021 г. в предварительное исследование был включен 101 участник, которым был назначен барицитиниб (n = 51) или плацебо (n = 50) плюс стандартное лечение. Стандарт лечения включал исходное системное использование кортикостероидов у 87 (86%) участников. Лечение барицитинибом значительно снижало 28-дневную смертность от всех причин по сравнению с плацебо (20 [39%] из 51 участника умерли в группе барицитиниба против 29 [58%] из 50 в группе плацебо; отношение рисков [HR] 0,54 [95% ДИ 0,31-0,96], р=0,030, относительное снижение на 46%, абсолютное снижение риска на 19%). Значительное снижение 60-дневной смертности также наблюдалось в группе барицитиниба по сравнению с группой плацебо (23 [45%] события против 31 [62%]; ОР 0,56 [95% ДИ 0,33–0,97]; p=0,027; относительное снижение на 44%; абсолютное снижение риска на 17%). У каждого шестого участника, получавших барицитиниб, была предотвращена одна дополнительная смерть по сравнению с плацебо на 28-й и 60-й дни. группа барицитиниба против 5,5 дней [8,4] в группе плацебо; p=0,21). Средняя продолжительность госпитализации у участников, получавших барицитиниб, была незначительно короче, чем у участников, получавших плацебо (23,7 дня [SD 7,1] против 26,1 дня [3,9]; p=0,050). Частота инфекций, образования тромбов и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий была одинаковой в группах лечения. Количество дней без ИВЛ существенно не отличалось между группами лечения (в среднем 8,1 дня [SD 10,2] в группе барицитиниба против 5,5 дней [8,4] в группе плацебо; (p=0,21)). Средняя продолжительность госпитализации у участников, получавших барицитиниб, была незначительно короче, чем у участников, получавших плацебо (23,7 дня [SD 7,1] против 26,1 дня [3,9]; p=0,050). Частота инфекций, образования тромбов и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий была одинаковой в группах лечения. Количество дней без ИВЛ существенно не отличалось между группами лечения (в среднем 8,1 дня [SD 10,2] в группе барицитиниба против 5,5 дней [8,4] в группе плацебо; p=0,21). ). Средняя продолжительность госпитализации у участников, получавших барицитиниб, была незначительно короче, чем у участников, получавших плацебо (23,7 дня [SD 7,1] против 26,1 дня [3,9]; p=0,050). Частота инфекций, образования тромбов и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий была одинаковой в группах лечения.
Интерпретация: у госпитализированных пациентов с COVID-19 в критическом состоянии, получавших инвазивную искусственную вентиляцию легких или экстракорпоральную мембранную оксигенацию, лечение барицитинибом по сравнению с плацебо (в сочетании со стандартной терапией, включая кортикостероиды) снижало смертность, что согласуется с наблюдаемым снижением смертности. у пациентов с менее тяжелым заболеванием в госпитализированной первичной популяции исследования COV-BARRIER. Однако это было предварительное исследование с относительно небольшим размером выборки; поэтому для подтверждения этих результатов необходимы дальнейшие испытания фазы 3.
