Исследуемые препараты для лечения ОРДС/цитокинового шторма

Лекарство

Описание

Ифенпродил (NP-120; Algernon Pharmaceuticals)

Не переходит к испытанию фазы 3 

Антагонист глутаматных рецепторов N-метил-d-аспартата (NDMA). NMDA связан с воспалением и повреждением легких. Инъекционный пероральный продукт длительного действия находится в стадии производства, чтобы начать клинические испытания для COVID-19 и острого повреждения легких. Набор участников фазы 2b исследования 2b/3 завершился в середине декабря 2020 г. Основными результатами были отсутствие смертности на 15-й день у пациентов, получавших ифенпродил, по сравнению с 3,3% в группе стандартной терапии (SOC). Оксигенация нормализовалась на 4-й день по сравнению с 9-м днем ​​в группах, получавших лечение, по сравнению с группами, получавшими СОК, соответственно.

Экулизумаб (Soliris; Alexion)

Модулирует активность терминального комплемента для предотвращения образования мембраноатакующего комплекса; завершено подтверждение концепции на 10 пациентах; если одногрупповое исследование с участием 100 пациентов в США и Европе в течение 2 недель покажет положительное соотношение риск/польза, будет продолжено рандомизированное контролируемое исследование с участием 300 пациентов.

Равулизумаб (Ультомирис; Алексион)

Моноклональное антитело, являющееся ингибитором комплемента С5. Рандомизированное контролируемое исследование фазы 3 у госпитализированных взрослых с тяжелой пневмонией или острым ОРДС, требующим искусственной вентиляции легких, было начато в апреле 2020 г., но было приостановлено в январе 2021 г. из-за того, что первоначальные результаты не показали эффективности. Другое испытание фазы 3 (TACTIC-R) в Великобритании изучает использование ранней иммуномодуляции для предотвращения прогрессирования заболевания. 

ATYR1923 (аТир Фарма, Инк)

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2 в 10 центрах США. В доклинических исследованиях было показано, что ATYR1923 (селективный модулятор нейропилина-2) подавляет ответы Т-клеток, ответственные за высвобождение цитокинов.

БИО-11006 (Биомарк Фармасьютикалз)

Результаты исследования фазы 2а у 38 пациентов с ОРДС, находящихся на искусственной вентиляции легких, показали снижение смертности от всех причин на 43% на 28-й день. Это исследование было начато в 2017 году. Компания обсуждает с FDA возможность продолжения испытания фазы 3.

Транексамовая кислота (LB1148; Leading BioSciences, Inc)

Пероральный/энтеральный ингибитор протеаз, предназначенный для сохранения целостности желудочно-кишечного тракта и защиты органов от утечки протеаз из нарушенного слизистого барьера, что может привести к ОРДС. Исследование фазы 2 объявлено 15 мая 2020 г.

DAS181 (Ансун Биофарма)

Препарат рекомбинантной сиалидазы представляет собой гибридный белок, расщепляющий сиаловые рецепторы. Подисследование фазы 3 для COVID-19 добавлено к существующему исследованию инфекции парагриппа.

AT-001 (прикладная терапия)

Показано, что ингибитор альдозоредуктазы предотвращает окислительное повреждение кардиомиоцитов и уменьшает окислительно-индуцированное повреждение.

Зегокрактин (CM4620-IE; Auxora; CalciMedica, Inc)

Активируемый высвобождением кальция ингибитор кальциевых каналов (CRAC), который предотвращает чрезмерную активацию каналов CRAC, которая может вызвать повреждение эндотелия легких и цитокиновый шторм. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование CARDEA фазы 2 (n = 261) у госпитализированных пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19, показало, что время до выздоровления составило 7 дней против 10 дней (p = 0,0979) для пациентов, получавших Auxora по сравнению с плацебо, соответственно. Смертность от всех причин на 60-й день составила 13,8% в группе Auxora по сравнению с 20,6% в группе плацебо (p = 0,1449); Смертность от всех причин на 30-й день составила 7,7% и 17,6% соответственно (P = 0,0165). 

Интраназальный завегепант (Biohaven Pharmaceuticals); бывший вазегепант

Антагонист рецептора пептида, родственного гену кальцитонина (CGRP). Фаза 2/3 исследования. Острое повреждение легких вызывает активацию каналов транзиторного рецепторного потенциала (TRP), активируя высвобождение CGRP. CGRP способствует острому повреждению легких (отек легких с острофазовым высвобождением цитокинов/медиаторов, с иммунологическим сдвигом среды в сторону цитокинов TH17). Антагонисты рецепторов CGRP могут притуплять тяжелую воспалительную реакцию на альвеолярном уровне, задерживая или обращая путь к десатурации кислорода, ОРДС, потребности в дополнительной оксигенации, искусственной вентиляции легких или смерти.

EDP1815 (Evelo Biosciences; Университет Рутгерса; Университетская больница Роберта Вуда Джонсона)

Испытание TACTIC-E фазы 2/3 продолжается в Соединенных Штатах и ​​Соединенном Королевстве, чтобы определить, предотвращает ли раннее вмешательство с пероральным введением EDP1815 (в стадии разработки для лечения псориаза) прогрессирование симптомов и осложнений COVID-19 у госпитализированных пациентов ≥15 лет с COVID-19, которые представленный в отделении неотложной помощи в течение предшествующих 36 часов. Препарат показал заметную активность в отношении воспалительных маркеров (например, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, ИЛ-1b) в исследовании фазы 1b.

Терапия просачивания сосудов Man-19 (Q BioMed; Mannin Research)^]

Воздействует на сигнальный путь ангиопоэтин-Tie2 для уменьшения дисфункции эндотелия.

Кроцетинат транс-натрия (TSC; Diffusion Pharmaceuticals)

TSC увеличивает скорость диффузии кислорода в водных растворах. Клинические испытания фазы 1b/2b завершились весной 2021 года.

Деупирфенидон (LYT-100; PureTech Bio)

Дейтерированная форма пирфенидона, одобренного противовоспалительного и антифиброзного препарата. Ингибирует TGF-бета и TNF-альфа. В декабре 2020 года начато испытание фазы 2 длительного синдрома COVID для оценки использования при серьезных респираторных осложнениях, включая воспаление и фиброз, которые сохраняются после разрешения инфекции SARS-CoV-2.

Дендример N-ацетилцистеин (OP-101; Ashvattha Therapeutics)

Избирательно нацеливается на реактивные макрофаги, чтобы уменьшить воспаление и окислительный стресс. Промежуточные данные фазы 2 исследования PRANA у пациентов с тяжелой формой COVID-19 показали, что однократная доза обеспечивала снижение провоспалительных биомаркеров (до выписки или 30-го дня; p <0,01) и была более эффективной в снижении воспаления, чем кортикостероиды в отдельности. Общая выживаемость улучшилась по сравнению со стандартным карточным плацебо-контролем.  

Видофлудимус кальций (IMU-838; Immunic Therapeutics)

Пероральный ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы (DHODH). ДГОДГ расположена на внешней поверхности внутренней митохондриальной мембраны. Ингибиторы этого фермента используются для лечения аутоиммунных заболеваний. Завершена фаза 2 клинических испытаний CALVID-1 для госпитализированных пациентов с COVID-19 средней степени тяжести. По состоянию на конец 2021 года акцент сместился на использование IMU-838 плюс аналоги нуклеозидов (например, N4-гидроксицитидин [активный метаболит молнупиравира)]. 

Вафидемстат (ORY-2001; Oryzon)

Пероральный лизин-специфический ингибитор гистоновой деметилазы 1 (LSD1) ЦНС. Предварительные результаты фазы 2 исследования (ESCAPE) по предотвращению прогрессирования ОРДС у тяжелобольных пациентов с COVID-19 были представлены в июле 2021 года. Среди 60 рандомизированных пациентов 24 пациентам (77,4%) в группе SOC потребовалась искусственная вентиляция легких по сравнению с 19 (65,5%). %) в группе, получавшей вафидемстат плюс SOC. Шесть пациентов нуждались в неотложной терапии (тоцилизумаб): 4 пациента (67%) в группе SOC и 2 (33%) получавших вафидемстат плюс SOC. Один пациент, получавший SOC, умер из-за осложнений, связанных с COVID, по сравнению с ни одним пациентом в группе вафидемстата.

Празосин (Джонс Хопкинс)

Синдром цитокинового шторма сопровождается повышенным выбросом катехоламинов. Это усиливает воспаление за счет увеличения продукции IL-6 через сигнальную петлю, для которой требуется альфа1-адренергический рецептор. Альфа-1-блокаторы были связаны с улучшением внутрибольничной смертности у мужчин с COVID-19. Защитный эффект альфа-1-блокаторов был сильнее среди пациентов с подтвержденным стационарным воздействием альфа-1-блокаторов.  

Аспартил-аланил дикетопиперазин (DA-DKP; Ampion ^TM ; Ampio Pharmaceuticals)

Низкомолекулярная фракция сывороточного альбумина человека (разработана для лечения воспаления, связанного с остеоартритом). Предполагается, что он уменьшает воспаление путем подавления выработки провоспалительных цитокинов в Т-клетках. Исследования фазы 2 продолжаются с внутривенным и ингаляционным введением, включая пациентов с длительным COVID-19. 

Зунсеметиниб (ATI-450; Aclaris Therapeutics, Inc.)

Испытание фазы 2 для госпитализированных пациентов с COVID-19 средней и тяжелой степени. ATI-450 представляет собой пероральный ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы-активируемой протеинкиназы 2 (MAPKAPK2 или MK2), который нацелен на несколько воспалительных цитокинов.

Сарконеос (BIO101; Biophytis SA)

Активирует MAS, компонент защитного звена ренин-ангиотензиновой системы. Международное исследование фазы 2/3 (COVA) по оценке потенциального лечения ОРДС. В сентябре 2021 года комитет по мониторингу данных рекомендовал продолжить исследование на основании результатов второго промежуточного анализа эффективности 155 пациентов, госпитализированных с COVID-19 и дыхательной недостаточностью. 

Абивертиниб (Fujoyee; STI-5656; Sorrento Therapeutics)

Пероральный ингибитор тирозинкиназы с двойным селективным нацеливанием на мутантные формы EGFR и BTK. Испытание фазы 2/3 (США, Мексика, Бразилия) началось в марте 2022 года у госпитализированных пациентов с тяжелым течением COVID-19 с нарушениями дыхания, требующими кислородной поддержки. 

Нангиботид (LR12; Инотрем С.А.)

Иммунотерапия, нацеленная на триггерный рецептор, экспрессируемый на белковом пути миелоидных клеток-1 (TREM-1), фактор, вызывающий несбалансированные воспалительные реакции. Клинические испытания фазы 2/3 (ESSENTIAL) для пациентов с COVID-19, получающих респираторную поддержку и признаки системного воспаления. Предыдущие клинические исследования продемонстрировали безопасность и переносимость у пациентов с септическим шоком. 

Пиклиденозон (Can-Fite BioPharma)

Пероральный агонист аденозиновых рецепторов A3 (A3AR), оказывающий противовоспалительное действие. Весной 2022 года исследование фазы 2 было расширено на несколько европейских стран для пациентов с COVID-19 средней степени тяжести.

Пептид LSALT (MetaBlok ^TM ; Arch Biopartners)

Пептид LSALT, нацеленный на дипептидазу-1 (DPEP1), которая представляет собой рецептор сосудистой адгезии для рекрутирования нейтрофилов в легких, печени и почках. Включено в адаптивное исследование фазы 3 (канадская часть исследования солидарности [CATCO]) у госпитализированных пациентов с COVID-19. 

RLS-0071 (ReAlta Life Sciences)

Ингибитор комплемента двойного действия и противовоспалительный пептид в разработке для лечения гипоксически-ишемической энцефалопатии. Испытание фазы 1 завершено на здоровом добровольце в поддержку программы разработки COVID-19. 

BLD-2660 (Blade Therapeutics)

Антифибротическое средство. Воздействует на определенную группу цистеиновых протеаз, называемых димерными кальпаинами (кальпаины 1, 2 и 9). Гиперактивность димерных калпаинов приводит к воспалению и фиброзу. Испытание фазы 2 (CONQUER) у госпитализированных пациентов (n = 120) с COVID-пневмонией завершилось в сентябре 2020 года. 

EC-18 (Enzychem Lifesciences)

Иммунный модулятор с уникальным механизмом действия под названием PETA (акселератор эндоцитарного трафика рецепторов распознавания образов), который ускоряет опосредованный PRR эндоцитоз, образование эндосом, образование АФК и рециркуляцию PRR (например, TLR4). EC-18 сокращает продолжительность воспалительного иммунного ответа, удаляя сигналы опасности, связанные с PAMP/DAMP. В результате EC-18 приводит к разрешению воспаления и раннему возвращению к гомеостазу. В доклинических исследованиях наблюдалось, что EC-18 контролирует инфильтрацию нейтрофилов, тем самым модулируя передачу сигналов воспалительных цитокинов и хемокинов. Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 2, оценивающее безопасность и эффективность EC-18 в предотвращении прогрессирования инфекции COVID-19 до тяжелой пневмонии или ОРЗ. 

SBI-101 (Sentien Biotechnologies)

Комбинированный продукт биологического препарата и устройства, предназначенный для регулирования воспаления и стимулирования восстановления поврежденной ткани с использованием аллогенных мезенхимальных стромальных клеток человека. В исследовании фазы 1/2 SBI-101 интегрируется в схему заместительной почечной терапии для лечения до 24 часов у пациентов с ОРДС и острым повреждением почек, которым требуется заместительная почечная терапия (ЗПТ).

Вакцина Bacille Calmette-Guérin (BCG) (Бейлорский, Техасский университеты A&M и Гарвардский университет; медицинские центры MD Anderson и Cedars-Sinai)

В районах с действующими программами вакцинации БЦЖ заболеваемость и смертность от COVID-19, по-видимому, ниже. В исследовании медицинские работники получают вакцину БЦЖ, чтобы выяснить, снижает ли она инфекцию и тяжесть заболевания во время эпидемии SARS-CoV-2. Исследования в Университете Джона Хопкинса показывают, что вакцинация БЦЖ защищает от иммунопатологии SARS-CoV-2, способствуя ранней выработке легочных иммуноглобулинов и иммунотолерантным паттернам транскрипции среди ключевых миелоидных и лимфоидных популяций. 

ARDS-003 (Тетра Био-Фарма)

Каннабиноид, который специально нацелен на рецептор CB2. Клинические испытания фазы 1 запланированы для оценки противовоспалительных свойств и снижения высвобождения цитокинов для предотвращения ОРДС.

CAP-1002 (Capricor Therapeutics)

CAP-1002 состоит из аллогенных клеток, полученных из кардиосферы (CDC), типа терапии клетками сердца, которая, как было показано в доклинических и клинических исследованиях, проявляет мощную иммуномодулирующую активность. CDC высвобождают экзосомы, которые в основном поглощаются макрофагами и Т-клетками, и начинают цикл восстановления. Исследование фазы 2 (INSPIRE) у госпитализированных пациентов с тяжелой или критической формой COVID-19 показало, что результаты этого небольшого исследования (n = 63) не показали положительного влияния на общую смертность. 

Эбселен (SPI-1005; Sound Pharmaceuticals)

Противовоспалительная молекула, которая имитирует и индуцирует глутатионпероксидазу. Он восстанавливает активные формы кислорода и азота, сначала связывая их с селеноцистеином, а затем восстанавливая промежуточное соединение селеновой кислоты посредством восстановления глутатионом. Может также ингибировать репликацию вируса. Текущие исследования фазы 2 для умеренной и тяжелой инфекции COVID-19. 

Вададастат (Akebia Therapeutics)

Пероральный ингибитор индуцируемого гипоксией фактора пролилгидроксилазы (HIF-PH), предназначенный для имитации физиологического воздействия высоты на доступность кислорода и увеличение производства эритроцитов. Одобрен в Японии для лечения анемии, вызванной хроническим заболеванием почек (в фазе 3 испытаний в США). В Центре здоровья Техасского университета в Хьюстоне начато испытание фазы 2 для профилактики и лечения ОРДС у госпитализированных пациентов с COVID-19. 

EB05 (Эдеса Биотех)

Ингибитор толл-подобного рецептора 4 (TLR4). TLR4 является ключевым компонентом врожденной иммунной системы, которая функционирует для обнаружения молекул, генерируемых патогенами, действующих перед цитокиновым штормом и опосредованным IL-6 острым повреждением легких. Испытание фазы 3 у пациентов в критическом состоянии началось в январе 2022 года. 

Флувоксамин (Luvox)

Предварительное двойное рандомизированное исследование не госпитализированных взрослых с COVID-19 в условиях проживания по месту жительства не показало клинического ухудшения на 15-й день по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Ограниченный размер выборки с коротким последующим наблюдением. Клиническая эффективность потребует более крупного рандомизированного исследования. Теоретические механизмы включают активацию рецептора сигма-1 (S1R) (белок-шаперон эндоплазматического ретикулума), противовоспалительное действие вследствие стимуляции S1R инозитол-требующего фермента 1 альфа и ингибирование СИОЗС активации тромбоцитов. Несколько исследований оценивают использование флувоксамина для раннего лечения COVID, в том числе клиническое исследование TOGETHER в Канаде, исследование COVID OUT в Университете Миннесоты и исследование Stop COVID 2 в Вашингтонском университете. Флувоксамин также входит в состав NIH ACTIV-6 .испытание 3 фазы. В рекомендациях по лечению COVID-19 NIH говорится , что недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать или не рекомендовать использование флувоксамина. 

Энсифентрин (Верона Фарма)

Ингибитор фосфодиэстеразы (ФДЭ) 3 и 4. Оказывает как бронхорасширяющее, так и противовоспалительное действие. Вводится через дозированный ингалятор под давлением. Испытание фазы 2 с участием 45 пациентов завершилось в январе 2021 года. 

Апабеталоне (Resverlogix Corp)

Функция белка бромодомена и экстратерминального домена (BET) необходима для воспаления. Ингибиторы BET обратимо связывают бромодомены белков BET и предотвращают белок-белковое взаимодействие между белками BET и ацетилированными гистонами и факторами транскрипции. Апабеталон, ингибитор BET, снижает экспрессию как ACE2, так и DPP4 на поверхности эпителиальных клеток легких человека. По состоянию на январь 2022 года началось исследование фазы 2/3 у госпитализированных пациентов по сравнению со стандартным лечением.