Быстро исследуются различные методы иммуномодуляции, в основном путем перепрофилирования существующих лекарств, чтобы притупить гипервоспаление, вызванное высвобождением цитокинов. Ингибиторы интерлейкина (IL), ингибиторы янус-киназы и интерфероны — это лишь некоторые из препаратов, которые проходят клинические испытания. Ingraham et al. предоставили подробное объяснение и схему воспалительного пути SARS-CoV-2 и потенциальных терапевтических мишеней. [ 75 ] Обзор фармако-иммунотерапии, проведенный Rizk et al., обобщает роль и взаимосвязь врожденного иммунитета и адаптивного иммунитета, а также иммуномодуляторов (например, интерлейкинов, реконвалесцентной плазмы, ингибиторов JAK) в предотвращении и контроле инфекции. [ 76 ]
Ингибиторы интерлейкина-7
Рекомбинантный ингибитор интерлейкина-7, CYT107 (RevImmune), увеличивает продукцию Т-клеток и корректирует иммунное истощение. Несколько клинических испытаний фазы 2 были завершены во Франции, Бельгии и Великобритании для оценки восстановления иммунитета у пациентов с лимфопенией с COVID-19. [ 95 , 96 , 97 ] Испытания фазы 2 были начаты в ноябре 2020 года в США.
Авиптадил (Zyesami; RLF-100; NeuroRx) представляет собой синтетический вазоактивный интестинальный пептид (VIP), который предотвращает индуцированную NMDA активацию каспазы-3 в легких и ингибирует продукцию IL-6 и TNF-альфа. 1 июня 2021 года в FDA было представлено EUA для лечения пациентов в критическом состоянии с инфекцией COVID-19 и дыхательной недостаточностью. Результаты исследования фазы 2b/3 (COVID-AIV) внутривенного введения авиптадила для лечения дыхательной недостаточности у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии продемонстрировали значительное выздоровление на 28-й день ( P = 0,014) и 60-й день ( P = 0,013) и выживаемость ( п< 0,001). У пациентов, включенных в исследование, была дыхательная недостаточность, несмотря на предшествующее лечение всеми одобренными лекарствами от COVID-19, включая ремдесивир. Другие применяемые методы лечения включали стероиды, антикоагулянты и различные моноклональные антитела. Анализ пациентов, у которых сохранялась дыхательная недостаточность, несмотря на лечение ремдесивиром, выявил статистически значимое ( P = 0,03) 2,5-кратное увеличение шансов остаться живыми и свободными от дыхательной недостаточности, а также статистически значимое ( P= 0,006) вероятность остаться в живых на 60-й день в 4 раза выше среди пациентов, получавших авиптадил, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Хотя противовирусное лечение показало преимущества при лечении пациентов с более ранними стадиями COVID-19, авиптадил первым продемонстрировал ускорение выздоровления и выживаемости у пациентов, у которых уже развилась дыхательная недостаточность. [ 105 ]
Авиптадил изучается как часть протокола интенсивной терапии NIH ACTIV-3 отдельно и в комбинации с ремдесивиром у госпитализированных пациентов с ОРДС.
Небулайзерная форма авиптадила в исследовании I-SPY COVID у пациентов в критическом состоянии была остановлена в начале 2022 года, поскольку ингаляционное введение не показало клинической пользы. [ 106 ]
Фостаматиниб (Tavalisse; Rigel Pharmaceuticals) представляет собой ингибитор тирозинкиназы селезенки (SYK), который снижает передачу сигналов гамма-рецептором Fc (FcγR) и рецептором лектина с-типа (CLR), которые являются драйверами высвобождения провоспалительных цитокинов. Он также снижает количество белка муцина-1, который является биомаркером, используемым для прогнозирования развития ОРДС. Он одобрен в США для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией (ИТП). Активный метаболит (R406) ингибирует передачу сигнала от Fc-активирующих рецепторов и рецепторов В-клеток, уменьшая опосредованное антителами разрушение тромбоцитов.
В исследовании 2 фазы NIH было рандомизировано 59 (30 в группу фостаматиниба и 29 в группу плацебо) госпитализированных пациентов с COVID-19 для получения фостаматиниба или плацебо в дополнение к стандартному лечению. К 29-му дню произошло три смерти, все они были в группе плацебо, получавшей плацебо. Среднее изменение порядкового балла на 15-й день было больше в группе фостаматиниба (-3,6 ± 0,3 против -2,6 ± 0,4; P = 0,035), а медиана продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии составила 3 дня в группе фостаматиниба по сравнению с 7 днями в группе фостаматиниба. плацебо ( P = 0,07). Различия в клиническом улучшении были наиболее очевидны у пациентов с тяжелым или критическим заболеванием (среднее количество дней на кислороде 10 против 28; P = 0,027). [ 107 ]
Интерферон является естественным противовирусным компонентом иммунной системы. Нарушение интерферона связано с патогенезом и тяжестью инфекции COVID-19. В исследовании адаптивного лечения COVID-19 (ACTT-3) NIAID сравнивали п/к интерферон бета-1а (Ребиф) плюс ремдесивир с ремдесивиром плюс плацебо (n = 482) у госпитализированных пациентов. Результаты показали, что интерферон бета-1а в сочетании с ремдесивиром не превосходил один ремдесивир. Кроме того, у пациентов, которым исходно требовалась высокопоточная оксигенация, побочные эффекты были выше в группе, получавшей ремдесивир плюс интерферон бета-1а, по сравнению с группой, получавшей ремдесивир плюс плацебо (69% против 39%). Серьезные нежелательные явления в группе, получавшей интерферон бета-1а плюс ремдесивир, также были выше по сравнению с группой, получавшей только ремдесивир (60% против 24%). [ 108 ]
Оксид азота.jpg)
Общество медицины критических состояний не рекомендует рутинное использование iNO у пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19. Вместо этого они предлагают исследование только у пациентов с механической вентиляцией легких с тяжелым ОРДС и гипоксемией, несмотря на другие стратегии спасения. Сообщается, что стоимость iNO превышает 100 долларов в час.
Статины
Помимо способности снижать уровень холестерина ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), они также уменьшают воспалительные процессы при атеросклерозе. [ 109 ] В связи с этим возникли вопросы о том, могут ли статины быть полезными для уменьшения воспаления, связанного с COVID-19.
РКИ статинов как противовоспалительных средств при вирусных инфекциях ограничены, и результаты неоднозначны.
Два метаанализа показали противоположные выводы относительно результатов лечения пациентов, принимавших статины на момент постановки диагноза COVID-19. [ 110 , 111 ] Необходимы рандомизированные контролируемые испытания для изучения способности статинов ослаблять воспаление, предположительно путем ингибирования экспрессии гена MYD88, который, как известно, запускает пути воспаления. [ 112 ]
Дополнительная пищевая терапия
В рекомендациях NIH говорится , что недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать или не рекомендовать использование витаминов C и D и цинка для лечения COVID-19. Руководящие принципы рекомендуют не использовать добавки цинка сверх рекомендуемой диетической нормы.
Для лечения и профилактики респираторных вирусных инфекций пропагандируются витаминные и минеральные добавки; однако недостаточно доказательств, чтобы предположить терапевтическую роль в лечении COVID-19. [ 113 ]
Цинк
Ретроспективный анализ показал отсутствие причинно-следственной связи между цинком и выживаемостью госпитализированных пациентов с COVID-19. [ 114 ]
Витамин Д
Исследование показало, что у людей с нелеченным дефицитом витамина D вероятность положительного результата теста на COVID-19 почти в два раза выше, чем у сверстников с адекватным уровнем витамина D. Среди 489 человек статус витамина D был классифицирован как вероятный дефицит у 124 участников (25%), вероятный достаточный у 287 (59%) и неопределенный у 78 (16%). Семьдесят один участник (15%) дал положительный результат на COVID-19. При многомерном анализе положительный результат теста на COVID-19 был значительно более вероятен у лиц с вероятным дефицитом витамина D, чем у лиц с вероятным достаточным уровнем витамина D (относительный риск [RR], 1,77; P = 0,02). Положительный результат теста на COVID-19 также был связан с увеличением возраста до 50 лет (RR, 1,06; P = 0,02) и расой, отличной от белой (RR, 2,54; P ).= 0,009). [ 115 ] Неизвестно, является ли дефицит витамина D конкретной проблемой, поскольку он также связан с различными состояниями, которые являются факторами риска для тяжелых состояний COVID-19 (например, пожилой возраст, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет). [ 116 ]
Препарат с пролонгированным высвобождением кальцифедиола (25-гидроксивитамин D3 [Rayaldee; OPKO Health]), прогормона активной формы витамина D3. Фаза 2 (RESCue) завершена. Цель состояла в том, чтобы повысить и поддерживать общий уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке не менее 25 нг/мл для смягчения тяжести течения COVID-19 у амбулаторных пациентов (средний возраст 43 года; диапазон 18–71 год). Предварительные данные свидетельствуют о более раннем исчезновении заложенности грудной клетки у пациентов, получавших 4-недельный курс кальцифедиола, по сравнению с плацебо. [ 117 ]
