Опаганиб
Опаганиб (Yeliva; RedHill Biopharma Ltd) представляет собой пероральный ингибитор сфингозинкиназы-2 (SK2), который может подавлять репликацию вируса и снижать уровни IL-6 и TNF-альфа. Неклинические данные указывают как на противовирусный, так и на противовоспалительный эффект. [ 42 ] Предварительно заданный анализ данных фазы 2/3 по опаганибу при тяжелой форме COVID-19 продемонстрировал значительное снижение смертности на 70,2% при приеме опаганиба к 42 дню в дополнение к наилучшему доступному стандарту лечения (SoC), ремдесивиру и кортикостероидам. (смертность 6,98% в группе опаганиба по сравнению с 23,4% в группе плацебо, p = 0,034). [ 43 ]
Сабизабулин
Сабизабулин (VERU-111; Veru, Inc) представляет собой пероральный агент для деполимеризации микротрубочек, обладающий широкой противовирусной активностью и сильным противовоспалительным действием. [ 44 ] В исследовании 3 фазы оценивали сабизабулин у госпитализированных пациентов с COVID-19 средней и тяжелой степени, которые имели высокий риск развития ОРДС и смерти. Пациенты получали сабизабулин или плацебо в дополнение к SoC, который включал ремдесивир, дексаметазон, антитела к рецептору ANI-IL6 и ингибиторы JAK. Лечение сабизабулином привело к относительному снижению смертности на 55% (p = 0,0029) в группе пациентов, получавших лечение. В группе плацебо (n = 52) смертность составила 45% по сравнению с пациентами, получавшими сабизабулин (n = 98), у которых уровень смертности составил 20%. [ 45 ]
Фавипиравир
Фавипиравир (Avigan, Reeqonus; Appili Therapeutics) представляет собой пероральный противовирусный препарат, который нарушает репликацию вируса путем селективного ингибирования РНК-полимеразы. В России проведено адаптивное многоцентровое открытое рандомизированное клиническое исследование 2/3 фазы фавипиравира в сравнении со стандартом лечения I госпитализированных пациентов с COVID-19 средней степени тяжести. Оба режима дозирования фавипиравира продемонстрировали схожий вирусологический ответ. Клиренс вируса на 5-й день был достигнут у 25/40 (62,5%) пациентов в группе фавипиравира по сравнению с 6/20 (30%) пациентов в группе стандартной терапии ( P = 0,018). Клиренс вируса на 10-й день был достигнут у 37/40 (92,5%) пациентов, принимавших фавипиравир, по сравнению с 16/20 (80%) в группе стандартной терапии ( P = 0,155). [ 46 ]
В исследовании фазы 3 PRESECO (PREventing Severe COVID-19) оценивалось раннее лечение пациентов с симптомами легкой и средней степени тяжести для предотвращения прогрессирования заболевания и госпитализации. Регистрация была завершена в сентябре 2021 года. [46] Исследование фазы 3 PEPCO (постконтактная профилактика COVID-19) с участием бессимптомных лиц с прямым контактом (в течение 72 часов) с инфицированным человеком продолжается. [ 47 ]
АТ-527
AT-527 (Atea Pharmaceuticals) представляет собой пролекарство на основе пуриновых нуклеотидов для перорального применения, предназначенное для ингибирования фермента РНК-полимеразы. Он продемонстрировал противовирусную активность in vitro и in vivo в отношении нескольких одноцепочечных РНК-вирусов с оболочкой, включая человеческие флавивирусы и коронавирусы. Промежуточный вирусологический анализ фазы 2, опубликованный в июне 2021 года, включал данные 62 из 70 госпитализированных пациентов с умеренными симптомами COVID-19, которые получали препарат или плацебо два раза в день в течение 5 дней. На 2-й день лечения у пациентов, принимавших AT-527, среднее снижение вирусной нагрузки было на 80% (0,7 log10) выше по сравнению с плацебо. Неопределяемый уровень вируса не наблюдался через 2 недели у 47% группы AT-527 по сравнению с 22% в группе плацебо. [ 48 ]
Дополнительные глобальные испытания AT-527 включают исследование фазы 2 (MOONSONG) и исследование фазы 3 (MORNINGSKY) у амбулаторных пациентов с заболеванием COVID-19 легкой и средней степени тяжести. Другое исследование фазы 3 (MEADOWSPRING) проводится как 6-месячное долгосрочное последующее исследование для оценки влияния предварительного введения AT-527 на длительный COVID у пациентов, ранее включенных в MORNINGSKY.
Клинические испытания существующих препаратов с противовирусными свойствами
.jpg)
Нитазоксанид
Нитазоксанид, тиазолидный противопаразитарный агент широкого спектра действия, одобрен в США для лечения инфекций Cryptosporidium parvum и Giardia duodenalis . NIH рекомендует не использовать нитазоксанид для лечения COVID-19, за исключением клинических испытаний.
Никлозамид
Никлозамид (FW-1002 [FirstWave Bio]; ANA001 [ANA Therapeutics]) представляет собой антигельминтное средство, используемое в основном против ленточных червей в течение почти 50 лет. Считается, что никлозамид нарушает репликацию SARS-CoV-2 за счет ингибирования S-фазного киназ-ассоциированного белка 2 (SKP2), предотвращая аутофагию и блокируя эндоцитоз.
Была разработана запатентованная формула, которая нацелена на резервуар вируса в кишечнике для уменьшения длительной инфекции и передачи, в частности, для снижения вирусной нагрузки в кишечнике. Он проходит испытания на этапе 2. [ 49 ] Испытания фазы 2/3 проверяют безопасность и потенциал улучшения результатов и сокращения пребывания в больнице за счет снижения вирусной нагрузки. [50]
Ивермектин
Рекомендации NIH COVID-19 для ивермектина содержат анализ нескольких рандомизированных испытаний и ретроспективных когортных исследований использования ивермектина у пациентов с COVID-19. В руководстве сделан вывод, что в большинстве этих исследований была неполная информация и значительные методологические ограничения, что затрудняет исключение общих причин систематической ошибки. Было показано, что ивермектин ингибирует SAR-COV-2 в клеточных культурах; однако имеющиеся фармакокинетические данные из клинически значимых исследований и исследований с чрезмерными дозами показывают, что концентрации ивермектина, ингибирующие SARS-CoV-2, вряд ли достижимы для людей. [ 51 ]
Чаккур и его коллеги выразили обеспокоенность по поводу нейротоксичности, связанной с ивермектином, особенно у пациентов с гипервоспалительным состоянием, возможным при COVID-19. Кроме того, лекарственные взаимодействия с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, ритонавиром) требуют тщательного рассмотрения одновременного применения препаратов. Наконец, данные свидетельствуют о том, что уровни ивермектина в плазме со значимой активностью против COVID-19 не могут быть достигнуты без потенциально токсического увеличения доз ивермектина у людей. Необходимы дополнительные данные для оценки уровней легочной ткани у людей. [ 52 ]
В проспективном исследовании (n = 400) взрослые с легкой формой COVID-19 были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения ивермектина 300 мкг/кг/сут в течение 5 дней или плацебо. Ивермектин не улучшал время до исчезновения симптомов у пациентов с легкой формой COVID-19 по сравнению с плацебо ( P = 0,53). [ 53 ]
Исследование эффективности лечения ивермектином у пациентов с высоким риском COVID-19 (I-TECH) представляло собой открытое рандомизированное клиническое испытание, проведенное в 20 государственных больницах и карантинном центре COVID-19 в Малайзии с 31 мая по 25 октября 2021 года. В первую неделю после появления симптомов у пациентов в исследование были включены пациенты в возрасте 50 лет и старше с лабораторно подтвержденным SARS-CoV-2, сопутствующими заболеваниями и заболеванием легкой и средней степени тяжести. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема перорального ивермектина в дозе 400 мкг/кг/сут в течение 5 дней в сочетании со стандартной терапией (n = 241) или только стандартной терапии (n = 249). Прогрессирование тяжелого заболевания не отличалось между пациентами, получавшими ивермектин, и теми, кто его не получал (p = 0,25). Кроме того, не наблюдалось существенных различий между двумя группами в отношении ИВЛ (p = 0,17), госпитализации в отделение интенсивной терапии (P = 0,79), [54]
Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое адаптивное исследование (TOGETHER) в Бразилии показало, что ивермектин не снижает частоту госпитализаций в связи с прогрессированием COVID-19 или длительное наблюдение в отделении неотложной помощи среди амбулаторных пациентов с ранней диагностикой COVID. -19. Результаты были сходными у пациентов, получивших хотя бы 1 дозу, и у пациентов со 100% соблюдением назначенного режима. [ 55 ]
Таблица 1. Другие исследуемые противовирусные препараты для лечения COVID-19
| Противовирусный агент | Описание |
| Люфотрелвир (PF-07304814; Pfizer) [ 56 ] |
IV Ингибитор протеазы SARS-CoV2-3CL в фазе 1b клинических испытаний у госпитализированных пациентов по состоянию на март 2021 года. |
| Ensovibep (MP0420; Molecular Partners и Novartis) [ 57 ] [ 58 ] | Разработанный белок анкириновых повторов (DARPin), сконструированный таким образом, чтобы содержать домены, которые связываются с одной и той же областью эпитопа в гликопротеине шипа SARS-CoV-2 RBD, но с 3 различными антигенсвязывающими последовательностями. Часть глобального исследования фазы 3 NIH ACTIV-3, посвященного изучению безопасности и эффективности энсовибепа у взрослых, госпитализированных с COVID-19, в дополнение к существующему стандарту лечения, включая ремдесивир. |
| Фенретинид (LAU-7b; Laurent Pharma) [ 59 , 60 | Показано, что пероральные синтетические ретиноиды устраняют сложные связи между метаболизмом жирных кислот и воспалительной сигнализацией, что отличается от МОА класса ретиноидов. Считается, что он работает, модулируя ключевые мембранные липиды в сочетании с провоспалительными путями (например, ERK1/2, NF-каппа-B и cPLA2), необходимыми для проникновения коронавируса, репликации и уклонения от защиты хозяина. Он также может иметь противовирусные свойства. Исследование RESOLUTION фазы 2 не достигло своей основной конечной точки, заключающейся в улучшении доли пациентов, живущих и не страдающих дыхательной недостаточностью, на 29-й день у пациентов с умеренным, тяжелым или критическим течением COVID-19. Тем не менее, LAU-7b показал 100% снижение риска перехода на искусственную вентиляцию легких и смерти при заболеваниях средней и тяжелой степени. |
| Ринтатолимод (Poly I:Poly C12U; Ampligen; AIM ImmunoTech) [ 61 | Агонист Toll-подобного рецептора 3 (TLR-3), который тестируется в качестве потенциального средства для лечения COVID-19 Национальным институтом инфекционных заболеваний (NIID) в Японии и Токийским университетом. В декабре 2020 года было объявлено о клинических испытаниях миалгического энцефаломиелита/синдрома хронической усталости (ME/CFS), также называемого синдромом дальнобойщика. Это противовирусное средство широкого спектра действия с иммунологическими свойствами. |
| Бемцентиниб (BerGenBio ASA) [ 62 ] | Селективный пероральный ингибитор киназы AXL, который ранее сообщал о мощной противовирусной активности в доклинических моделях против нескольких оболочечных вирусов, включая вирусы Эбола и Зика. Последние данные расширили это до SARS-CoV-2. Исследование фазы 2 бемцентиниба у госпитализированных пациентов с COVID-19 планируется в рамках инициативы Великобритании по ускорению исследований и разработок COVID-19 (ACCORD). |
| Плитидепсин (Аплидин; PharmaMar) | Член сложного класса, известного как дидемнины. Исследования in vitro, проведенные в Испании, показывают, что плитидепсин потенциально нацелен на EF1A, который играет ключевую роль в размножении и распространении вируса. [ 63 ] |
| Эметин гидрохлорид (Acer Therapeutics) [ 64 | Активный ингредиент сиропа ипекакуаны (вводится перорально, чтобы вызвать рвоту) был разработан в виде инъекции для лечения амебиаза. Клинические испытания были проведены для вирусного гепатита и вирусной инфекции ветряной оспы. Несколько исследований in vitro продемонстрировали активность в отношении ДНК- и РНК-реплицирующих вирусов, включая Зика, Эбола, лиссавирус бешенства, ЦМВ, ВИЧ, грипп А, эховирус, метапневмовирус и ВПГ2. Он также является мощным ингибитором нескольких генетически различных коронавирусов. В настоящее время разрабатываются планы по оценке безопасности и противовирусной активности эметина с помощью рандомизированного, слепого, плацебо-контролируемого многоцентрового исследования фазы 2/3 с адаптивным дизайном у взрослых с симптомами высокого риска с подтвержденным COVID-19, не требующих госпитализации. |
| Оловянный протопорфирин (SnPP; RBT-9; Kidney Therapeutics) [ 65 ] | Противовирусный препарат в фазе 2 испытаний для лечения COVID-19 у пациентов с высоким риском ухудшения здоровья из-за возраста или сопутствующих заболеваний (например, почек или сердечно-сосудистых заболеваний). |
| Антрохинол (Hocena; Golden Biotechnology Corp) [ 66 ] | Противовирусное/противовоспалительное средство. Снижает репликацию вирусных нуклеиновых кислот и синтез вирусных белков как в экспериментах на клетках, так и на животных. Профилактика повреждения органов и тканей также наблюдалась с помощью антрохинола при лечении мышей с чрезмерным воспалением. FDA приняло IND для клинических испытаний фазы 2 у пациентов с пневмонией COVID-19 легкой и средней степени тяжести. |
| Апилимода димезилат (LAM-002A; AI Therapeutics) [ 67 ] | Ингибирует фермент липидкиназу PIKfyve. Он нарушает дисфункцию лизосом и препятствует проникновению и перемещению вируса SARS-CoV-2 в клетки. Испытания фазы 2 начинаются в Йельском университете в конце июля 2020 года. |
| Ингаляционный ремдесивир (Gilead Science) [ 68 ] | В конце июня 2020 года было начато испытание фазы 1b ингаляционного ингаляционного ремдесивира, чтобы определить, можно ли использовать ремдесивир в амбулаторных условиях и на более ранних стадиях заболевания. |
| Брекинар (Clear Creek Bio, Inc) [ 69 ] | Перорально доступный ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы (DHODH). Показано in vitro ингибирование репликации вируса SARS-CoV-2, а также широкого спектра РНК-содержащих вирусов. Ингибирование фермента DHODH вызывает истощение пиримидинов и снижает митохондриальный транспорт электронов, необходимый для репликации вируса. Исследование фазы 2 (CRISIS2) у негоспитализированных пациентов, начатое в ноябре 2020 года, было завершено. |
| Брилацидин (Innovation Pharmaceuticals) [ 70 ] [ 71 ] | Миметик белка защиты хозяина с противовирусными, противовоспалительными и антибактериальными свойствами. Его противовоспалительные эффекты связаны с ингибированием ИЛ-6, ИЛ-1бета, ФНО-альфа и других провоспалительных цитокинов. Была продемонстрирована мощная противовирусная активность in vitro против SARS-CoV-2. Завершена фаза 2 исследования госпитализированных пациентов. |
| Сангивамицин (TNX-3500; Тоникс Фарма) | Доклиническая фаза. Продемонстрирована противовирусная активность широкого спектра в лабораторных анализах против коронавирусов SARS-CoV-2 и MERS-CoV. |
| Темпол (Адамис Фармасьютикалз) [ 72 ] | Определен в качестве потенциального перорального противовирусного средства для лечения инфекции COVID-19. Нитроксидный препарат продемонстрировал способность ограничивать инфекцию SARS-CoV-2, нарушая активность вирусного фермента РНК-репликаза. Исследование фазы 2/3 было начато в сентябре 2021 года. |
| RP-7214 (Ризен Фармасьютикалз) [ 73 ] |
Исследование фазы 2 начато в сентябре 2021 года. RP-7214 представляет собой низкомолекулярный пероральный ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ). ДГОДГ является ферментом, ограничивающим скорость в пути биосинтеза пиримидина. Ингибирование DHODH приводит к истощению пулов нуклеотидов хозяина, необходимых для репликации вируса. |
| PBI-0451 (Pardes Biosciences) [ 74 ] | Пероральный ингибитор протеазы в фазе 1 исследования. Оказывает ингибирующее действие на основную вирусную протеазу (M-pro) коронавирусов, включая SARS-CoV-2. |
