Лечение COVID-19: экспериментальные препараты и другие методы лечения. Терапия признана неэффективной

Обновлено: 16 мая 2022 г.

Автор: Скотт Дж. Бергман, PharmD, FCCP, FIDSA, BCPS, BCIDP

Гидроксихлорохин или хлорохин

EUA было выдано FDA для лечения COVID-19 в марте 2020 г. и впоследствии отозвано в июне 2020 г. из-за соображений безопасности и отсутствия эффективности.

Кроме того, 20 июня 2020 года Национальный институт здравоохранения приостановил исследование результатов, связанных с лечением COVID-19 гидроксихлорохином среди стационарных пациентов с симптоматическими заболеваниями (ORCHID). определили, что, хотя вреда не было, маловероятно, что исследуемый препарат будет полезен для госпитализированных пациентов с COVID-19. ^[²⁵⁷^]

Руководство NIH по лечению COVID-19 не рекомендует использовать хлорохин или гидроксихлорохин и/или азитромицин для лечения COVID-19 у госпитализированных пациентов и у негоспитализированных пациентов.

Гидроксихлорохин и хлорохин являются широко используемыми противомалярийными препаратами, которые оказывают иммуномодулирующее действие и поэтому также используются для лечения аутоиммунных состояний (например, системной красной волчанки, ревматоидного артрита). Как ингибиторы гем-полимеразы, они, как полагают, также обладают дополнительной противовирусной активностью за счет подщелачивания фаголизосом, что ингибирует этапы репликации вируса, зависящие от рН. Ван и др. сообщили, что хлорохин эффективно ингибирует SARS-CoV-2 in vitro. ^[²⁵⁸^]Фармакологическую активность хлорохина и гидроксихлорохина тестировали с использованием клеток Vero, инфицированных SARS-CoV-2. Для каждого препарата были проведены физиологически обоснованные фармакокинетические модели (PBPK). Было обнаружено, что гидроксихлорохин более эффективен, чем хлорохин in vitro. Основываясь на моделях PBPK, авторы рекомендуют нагрузочную дозу гидроксихлорохина 400 мг перорально два раза в день, а затем по 200 мг два раза в день в течение 4 дней. ^[¹⁰¹^]

В опубликованных отчетах, связанных со всемирной вспышкой COVID-19, оценивалась потенциальная полезность этих препаратов для контроля синдрома высвобождения цитокинов у пациентов в критическом состоянии. Из-за широкого разнообразия режимов дозирования, тяжести заболевания, измеряемых результатов и отсутствия контрольных групп данные об эффективности в значительной степени неубедительны.

В исследовании UK RECOVERY 1561 пациенту случайным образом был назначен гидроксихлорохин, а 3155 — только обычный уход. Результаты не выявили существенной разницы в первичной конечной точке 28-дневной смертности (27% гидроксихлорохина против 25% обычного лечения; отношение рисков 1,09; P = 0,15). Вторичные результаты показали, что у пациентов в группе гидроксихлорохина была более длительная продолжительность госпитализации, чем у пациентов в группе обычного лечения (медиана, 16 дней против 13 дней), и более низкая вероятность выписки живыми в течение 28 дней (59,6% против 62,9%; отношение частоты , 0,90). ^[²⁵⁹^]

Многоцентровое рандомизированное открытое исследование в Бразилии не выявило улучшения у 504 госпитализированных пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести. Использование гидроксихлорохина отдельно или с азитромицином не улучшало клиническое состояние через 15 дней по сравнению со стандартной терапией. Удлиненный интервал QTc и повышенный уровень печеночных ферментов чаще встречались у пациентов, получавших гидроксихлорохин отдельно или с азитромицином, чем у тех, кто не получал ни один из препаратов. ^[²⁶⁰^]

Обсервационное исследование 2512 госпитализированных пациентов в Нью-Джерси с подтвержденным COVID-19 было проведено в период с 1 марта 2020 г. по 22 апреля 2020 г. с последующим наблюдением до 5 мая 2020 г. Результаты включали 547 смертей (22%) и 1539 (61 %). %) сбросы; 426 (17%) остались госпитализированными. Число пациентов, получивших хотя бы одну дозу гидроксихлорохина, составило 1914 (76%), а число пациентов, получивших гидроксихлорохин плюс азитромицин, составило 1473 (59%). Не наблюдалось существенных различий в ассоциированной смертности между пациентами, получавшими любой гидроксихлорохин во время госпитализации (ОР 0,99), только гидроксихлорохин (ОР 1,02) или гидроксихлорохин с азитромицином (ОР 0,98). 30-дневная нескорректированная смертность у пациентов, получавших монотерапию гидроксихлорохином, монотерапию азитромицином, их комбинацию или ни один препарат, составила 25%, 20%, 18% и 20% соответственно.^[²⁶¹^]

Из-за результатов вышеупомянутых исследований ВОЗ приостановила использование гидроксихлорохина в рамках исследования «Солидарность», а затем полностью прекратила его использование с 4 июля ²⁰²⁰^{года .} не влияет на госпитализированных пациентов с COVID-19, о чем свидетельствует общая смертность, начало вентиляции и продолжительность пребывания в больнице. Коэффициент смертности от гидроксихлорохина составил 1,19 (104/947 против 84/906; P = 0,23). ^[¹⁵^] FDA выпустило предупреждение о безопасности использования гидроксихлорохина или хлорохина при COVID-19 24 апреля 2020 г. и отозвало EUA 15 июня 2020 г. ^[²⁶²^,²⁶³^]

Многоцентровое слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, проведенное в 34 больницах США, показало, что гидроксихлорохин не оказал значительного улучшения клинического состояния на 14-й день у взрослых, госпитализированных с респираторным заболеванием COVID-19. Пациенты были рандомизированы в группу гидроксихлорохина (400 мг два раза в день, 2 приема, затем 200 мг два раза в день, 8 приемов) (n = 242) или плацебо (n = 237). ^[²⁶⁴^]

Обсервационное исследование последовательно госпитализированных пациентов (n = 1446) в крупном медицинском центре в районе Нью-Йорка показало, что гидроксихлорохин не был связан ни со значительным снижением, ни с увеличением риска комбинированной конечной точки интубации или смерти. ^[²⁶⁵^]

Общенациональное обсервационное когортное исследование в Нидерландах показало, что раннее начало лечения гидроксихлорохином (но не хлорохином) в первый день госпитализации было связано со снижением риска перевода в отделение интенсивной терапии для искусственной вентиляции легких на 53%. Больницам была предоставлена возможность самостоятельно принять решение об использовании трех различных стратегий лечения: гидроксихлорохин (n = 189), хлорохин (n = 377) или отсутствие лечения (n = 498). Авторы пришли к выводу, что дополнительные проспективные данные о раннем применении гидроксихлорохина все еще необходимы. ^[²⁶⁶^]

Ретроспективное обсервационное исследование 2541 пациента, госпитализированного с COVID в систему здравоохранения Генри Форда с 10 марта 2020 г. по 2 мая 2020 г., показало снижение уровня смертности у пациентов, получавших гидроксихлорохин отдельно или в комбинации с азитромицином. Общая внутрибольничная летальность составила 18,1% (гидроксихлорохин плюс азитромицин, 157/783 [20,1%], только гидроксихлорохин, 162/1202 [13,5%], только азитромицин, 33/147 [22,4%], и ни один препарат, 108/409 [26,4%]). Терапия кортикостероидами (метилпреднизолон и/или преднизолон) проводилась у 68% всех больных. Кортикостероиды назначали 78,9% пациентов, получавших только гидроксихлорохин. В дополнение к дополнительному использованию кортикостероидов в сопроводительной редакционной статье обсуждаются временные погрешности, отсутствующие прогностические индикаторы,^[²⁶⁷^,²⁶⁸^]

Опубликован ретроспективный анализ данных пациентов, госпитализированных с подтвержденной инфекцией COVID-19 во всех медицинских центрах Управления здравоохранения ветеранов США в период с 9 марта 2020 г. по 11 апреля 2020 г. Были выявлены пациенты, которые получали гидроксихлорохин (ГХ) отдельно или с азитромицином (ГХ + АЗ) в качестве лечения в дополнение к стандартной поддерживающей терапии. Всего было оценено 368 пациентов (ГХ, n=97; ГХ + АЗ, n=113; без ГХ, n=158). Смертность в группах ГК, ГК + АЗ и без ГК составила 27,8%, 22,1% и 11,4% соответственно. Частота вентиляции в группах ГК, ГК + АЗ и без ГК составила 13,3%, 6,9% и 14,1% соответственно. Авторы пришли к выводу, что они не нашли доказательств того, что гидроксихлорохин с азитромицином или без него может снижал риск механической вентиляции и что общий уровень смертности увеличивался при лечении гидроксихлорохином. Кроме того, они подчеркнули важность ожидания результатов продолжающихся проспективных рандомизированных контролируемых испытаний до широкого внедрения этих препаратов.^[²⁶⁹^]

В ретроспективном исследовании оценивали эффекты гидроксихлорохина в зависимости от его концентрации в плазме у пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной терапии. Исследователи сравнили 17 пациентов с концентрацией гидроксихлорохина в плазме в пределах терапевтического целевого уровня и 12 пациентов с концентрацией в плазме ниже целевого уровня. Через 15 дней наблюдения не было обнаружено никакой связи между концентрацией гидроксихлорохина в плазме и изменением вирусной нагрузки ( P = 0,77). Кроме того, не было существенной разницы между двумя группами по продолжительности искусственной вентиляции легких, продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии, госпитальной смертности и 15-дневной смертности. ^[²⁷⁰^]

Согласно согласованному заявлению многоцентровой совместной группы в Китае, хлорохина фосфат в дозе 500 мг (300 мг основания) два раза в день в форме таблеток в течение 10 дней может быть рассмотрен у пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19. ^[²⁷¹^] Хотя рецензируемых результатов лечения нет, Гао и его коллеги сообщают, что 100 пациентов продемонстрировали значительное улучшение при использовании этого режима без документально подтвержденной токсичности. ^[²⁷²^]Следует отметить, что это в 14 раз больше типичной дозы хлорохина, используемой в неделю для профилактики малярии, и в 4 раза больше, чем для лечения. Сердечная токсичность должна умерить энтузиазм в отношении этого широко распространенного лекарства от COVID-19. Следует также отметить, что ранее было обнаружено, что хлорохин активен in vitro против множества других вирусов, но не доказал свою эффективность в клинических испытаниях, что даже привело к худшим клиническим исходам в исследованиях на людях инфекции, вызванной вирусом чикунгунья (вирус, не связанный с SARS-CoV- 2).

В рандомизированном контролируемом исследовании в Ухане, Китай, приняли участие 62 госпитализированных пациента (средний возраст 44,7 года) с подтвержденным COVID-19. Дополнительные критерии включения включали возраст 18 лет и старше, КТ грудной клетки, показывающую пневмонию, и SaO2 _./SPOs более 93% (или PaOs/FIOs >300 мм рт.ст.). Пациенты с тяжелым или критическим заболеванием были исключены. Все пациенты, включенные в исследование, получали стандартное лечение (оксигенотерапия, противовирусные препараты, антибактериальные препараты, иммуноглобулин, с кортикостероидами или без них). Тридцать один пациент был рандомизированно назначен на получение гидроксихлорохина сульфата (200 мг перорально два раза в день в течение 5 дней) в дополнение к стандартному лечению. Изменение времени до клинического выздоровления (TTCR) оценивали и определяли как возвращение нормальной температуры тела и облегчение кашля, сохраняющееся более 72 часов. По сравнению с контрольной группой, TTCR для температуры тела и кашля были значительно короче в группе гидроксихлорохина. У четырех из 62 пациентов болезнь прогрессировала до тяжелой формы, все они были в контрольной группе. ^[²⁷³^]

Открытое многоцентровое исследование с использованием высоких доз гидроксихлорохина или стандартного лечения не показало разницы через 28 дней в серонегативной конверсии или скорости облегчения симптомов между двумя группами лечения. Исследование проводилось у 150 пациентов в Китае с заболеванием легкой и средней степени тяжести. ^[²⁷⁴^]

Гидроксихлорохин плюс азитромицин

Были опубликованы противоположные выводы французских исследователей относительно элиминации вируса и клинической пользы схемы гидроксихлорохина плюс азитромицин. ^[²⁷⁵^,²⁷⁶^,²⁷⁷^]

Небольшое проспективное исследование не обнаружило доказательств сильной противовирусной активности или клинической пользы от использования гидроксихлорохина в сочетании с азитромицином. Molina и соавт. оценили вирусологические и клинические исходы у 11 последовательно госпитализированных пациентов, получавших гидроксихлорохин (600 мг в день x 10 дней) и азитромицин (500 мг в день 1, затем 250 мг в дни 2–5). Демографические данные пациентов были следующими: 7 мужчин и 4 женщины; средний возраст 58,7 года (диапазон: 20-77 лет); 8 имели серьезные сопутствующие заболевания, связанные с неблагоприятными исходами (например, ожирение 2, солидный рак 3, гематологический рак 2, ВИЧ-инфекция 1). У десяти из одиннадцати пациентов была лихорадка, и они получали кислород через назальные канюли. В течение 5 дней 1 пациент умер, 2 были переведены в реанимацию. Гидроксихлорохин и азитромицин были отменены у 1 пациента в связи с удлинением интервала QT.^[²⁷⁷^]

В отличие от вышеупомянутых результатов, в другом исследовании, проведенном во Франции, оценивали пациентов, получавших гидроксихлорохин (N = 26), по сравнению с контрольной группой (n = 16), получавших стандартное лечение. После исключения 6 пациентов, получавших лечение, из анализа из-за неполных данных, у 20 оставшихся пациентов, получавших гидроксихлорохин (200 мг перорально каждые 8 часов), на 6-й день улучшился клиренс вируса из носоглотки (70% [14/20] против 12,5% [2]. /16]). ^[²⁷⁵^]Это необычный подход к представлению результатов, поскольку клиническая корреляция с назофарингеальным клиренсом на 6-й день неизвестна, и у нескольких пациентов статус изменился в течение нескольких дней после этой конечной точки (превратившись из отрицательного обратно в положительное). Выбор этой конкретной конечной точки также не был объяснен авторами, однако у 4 из 6 исключенных пациентов были неблагоприятные исходы (поступление в отделение интенсивной терапии или смерть) на тот момент, но они не учитывались при анализе. Кроме того, в контрольную группу были включены пациенты, которые отказались дать согласие на участие в исследовании, что свидетельствует о неортодоксальном включении в исследование.

Это небольшое открытое исследование гидроксихлорохина во Франции включало азитромицин у 6 пациентов с потенциальной бактериальной суперинфекцией (500 мг однократно, затем 250 мг перорально ежедневно в течение 4 дней). Сообщалось, что у этих пациентов был 100% клиренс SARS-CoV-2. Хотя эти результаты интригуют, они требуют дальнейшего анализа. Пациенты, получавшие комбинированную терапию, изначально имели более низкую вирусную нагрузку, и по сравнению с пациентами, получавшими только гидроксихлорохин с аналогичной вирусной нагрузкой, результаты были довольно схожими (6/6 против 7/9). ^[²⁷⁵^]

Французские исследователи продолжили практику использования гидроксихлорохина в сочетании с азитромицином и собрали данные о 80 пациентах с последующим наблюдением не менее 6 дней. Они отмечают, что 6 пациентов, получавших комбинированную терапию, включенных в их первый анализ, также были включены в настоящую серию случаев с более длительным наблюдением. Тем не менее, из описания в опубликованных ими методах не было ясно, когда оценивались пациенты. Благоприятный исход определяли как отсутствие необходимости агрессивной оксигенотерапии или перевода в отделение интенсивной терапии через 3 дня лечения. Этот исход был достигнут у 65 из 80 пациентов (81,3%). Один пациент в возрасте 86 лет умер, а 74-летний пациент остался в отделении интенсивной терапии. Двое других были переведены в реанимацию, а затем обратно в инфекционное отделение. Результаты показали снижение вирусной нагрузки в носоглотке, протестированной с помощью количественной ПЦР,^[²⁷⁶^] Это описывается как многообещающий метод снижения распространения SARS-CoV-2, но, к сожалению, в исследовании отсутствовала контрольная группа и не проводилось сравнение лечения гидроксихлорохином в сочетании с азитромицином с аналогичной группой пациентов, не получавших лекарственную терапию или только гидроксихлорохин. В целом острота этих пациентов была низкой, и 92% имели низкий балл по национальной системе раннего предупреждения, используемой для оценки риска клинического ухудшения. Только у 15% была лихорадка, что является обычным критерием для тестирования в Соединенных Штатах, и четыре человека считались бессимптомными носителями. Кроме того, в результатах не проводилось разграничения между бессимптомными носителями и носителями с высокой или низкой вирусной нагрузкой.

Негоспитализированные пациенты с ранней формой COVID-19

Гидроксихлорохин не улучшал исходы при амбулаторном введении взрослым (n = 423) с ранней формой COVID-19. Изменение тяжести симптомов в течение 14 дней не отличалось между группами гидроксихлорохина и плацебо ( P = 0,117). Через 14 дней у 24% (49 из 201) участников, получавших гидроксихлорохин, сохранялись симптомы по сравнению с 30% (59 из 194), получавших плацебо ( P = 0,21). Побочные эффекты лекарств наблюдались у 43% (92 из 212) участников, получавших гидроксихлорохин, по сравнению с 22% (46 из 211), получавших плацебо ( P <0,001). Среди пациентов, получавших плацебо, госпитализировано 10 (два случая, не связанных с COVID-19), один из которых скончался. Среди пациентов, получавших гидроксихлорохин, четверо были госпитализированы, а один не госпитализированный пациент умер.Р = 0,29). ^[²⁷⁸^]

Клинические испытания по оценке профилактики

В Соединенных Штатах были инициированы различные клинические испытания, чтобы определить, снижает ли гидроксихлорохин уровень заражения при использовании лицами с высоким риском заражения, такими как работники здравоохранения с высоким риском, лица, оказывающие первую помощь, и люди, которые живут в одном доме с COVID-19. – позитивная личность. ^[²⁷⁹^,²⁸⁰^,²⁸¹^,²⁸²^,²⁸³^,²⁸⁴^]

Результаты исследования PATCH (n = 125) не показали преимуществ гидроксихлорохина в снижении инфекции среди медицинских работников по сравнению с плацебо. ^[²⁸¹^]

В другом исследовании приняли участие 1483 медицинских работника, из которых 79% из выполненных процедур с образованием аэрозолей не показали разницы в предотвращении инфекции при применении гидроксихлорохина один или два раза в неделю по сравнению с плацебо. Частота лабораторно подтвержденного или симптоматически подтвержденного заболевания SARS-CoV-2 составила 0,27 случая на человека в год при приеме гидроксихлорохина один раз в неделю и 0,28 случая на человека в год при приеме гидроксихлорохина два раза в неделю по сравнению с 0,38 случая на человека в год при приеме плацебо ( P = 0,18 и 0,22 соответственно). ^[²⁸⁵^]

Результаты двойного слепого рандомизированного исследования (n = 821) из Миннесотского университета не выявили преимуществ гидроксихлорохина (n = 414) в предотвращении заболеваний, вызванных COVID-19, по сравнению с плацебо (n = 407) при использовании в качестве постконтактной профилактики у бессимптомные участники в течение 4 дней после воздействия высокого или умеренного риска. В целом 87,6% участников подвергались воздействию высокого риска без защитных очков, хирургических масок или респираторов. Новый COVID-19 (подтвержденный ПЦР или симптоматически совместимый) развился у 107 участников (13%) в течение 14 дней наблюдения. Частота новых заболеваний, совместимых с COVID-19, существенно не отличалась между теми, кто получал гидроксихлорохин (49 из 414 [11,8%]) и теми, кто получал плацебо (58 из 407 [14,3%]); Р = 0,35). ^[²⁸⁶^]

Удлинение интервала QT гидроксихлорохином и азитромицином

Хлорохин, гидроксихлорохин и азитромицин несут предупреждение об удлинении интервала QT и могут быть связаны с повышенным риском сердечной смерти при использовании в более широкой популяции. ^[²⁸⁷^] Из-за этого риска Американский колледж кардиологов, Американская кардиологическая ассоциация и Общество сердечного ритма опубликовали подробное обсуждение аритмогенного действия гидроксихлорохина и азитромицина, которое включает рекомендуемый протокол для клинического исследования оценки и мониторинга интервала QT, когда два препараты назначают совместно. ^[²⁸⁸^]

В бразильском исследовании, где сравнивались высокие дозы хлорохина (600 мг перорально два раза в день в течение 10 дней) и низкие дозы (450 мг два раза в день в течение 1 дня, затем 450 мг/день в течение 4 дней), наблюдалось удлинение интервала QT у 25% пациентов в группе высоких доз. дозовая группа. Все пациенты получали другие препараты (например, азитромицин, осельтамивир), которые могут способствовать удлинению интервала QT. ^[²⁸⁹^]

Повышенный 30-дневный риск сердечно-сосудистой смертности, болей в груди/стенокардии и сердечной недостаточности наблюдался при добавлении азитромицина к гидроксихлорохину на основе анализа объединенных данных из Японии, Европы и США. В анализе сравнивали использование гидроксихлорохина, сульфаметоксазола или комбинации гидроксихлорохина плюс амоксициллин или гидроксихлорохина плюс азитромицин. ^[²⁹⁰^]

Доксициклин

В нескольких отчетах о случаях и небольших сериях случаев высказывались предположения об использовании доксициклина при COVID-19. Похоже, что большинство из них искали антибактериальный препарат для замены азитромицина в сочетании с гидроксихлорохином. В целом от использования HCQ отказались. Противовоспалительные эффекты доксициклина также постулировались для сдерживания всплеска цитокинов COVID-19 и обеспечения некоторых преимуществ. Тем не менее, данные об использовании кортикостероидов вернулись, и они убедительны и убедительно свидетельствуют об их использовании. Неясно, даст ли доксициклин дополнительные преимущества. Наконец, сопутствующая бактериальная инфекция во время острого COVID-19 встречается редко, что снижает эффективность антибактериальных препаратов. В целом доксициклин не играет рутинной роли.

Лопинавир/ритонавир

Группа NIH по рекомендациям по лечению COVID-19 рекомендует не использовать лопинавир/ритонавир или другие ингибиторы протеазы ВИЧ из-за неблагоприятной фармакодинамики и из-за того, что клинические испытания не продемонстрировали клинической пользы у пациентов с COVID-19. ^[²⁹¹^]

Руководство Американского общества инфекционистов (IDSA) не рекомендует использовать лопинавир/ритонавир. В рекомендациях также упоминается риск тяжелых кожных реакций, удлинение интервала QT и возможность лекарственного взаимодействия вследствие ингибирования CYP3A. ^[⁸^]

Исследование RECOVERY пришло к выводу, что у госпитализированных пациентов с COVID-19, которые были рандомизированы для получения лопинавира/ритонавира (n = 1616), не наблюдалось положительного эффекта по сравнению с теми, кто получал стандартную помощь (n = 3424). Достоверной разницы в отношении 28-дневной летальности не выявлено. В целом, 374 (23%) пациента, получавших лопинавир/ритонавир, и 767 (22%) пациентов, получавших обычную терапию, умерли в течение 28 дней ( P = 0,60). Не было обнаружено никаких доказательств положительного влияния на риск перехода на искусственную вентиляцию легких или продолжительность пребывания в больнице. ^[²⁹²^]

ВОЗ прекратила использование лопинавира / ритонавира в исследовании SOLIDARITY у госпитализированных пациентов 4 июля 2020 года . пациентов с COVID-19, на что указывают общая смертность, начало вентиляции и продолжительность пребывания в больнице. Коэффициенты смертности были следующими: лопинавир (RR, 1,00; 148/1399 против 146/1372; P = 0,97) и лопинавир плюс интерферон (RR = 1,16; 243/2050 против 216/2050; P = 0,11). [ 15 ]

В рандомизированном контролируемом открытом исследовании с участием госпитализированных взрослых (n = 199) с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 у включенных пациентов сатурация кислорода составляла 94% или менее на окружающем воздухе или PaO ₂ менее 300 мм рт. и получали ряд режимов искусственной вентиляции легких (например, отсутствие поддержки, искусственная вентиляция легких, ЭКМО). Эти пациенты были рандомизированы для получения лопинавира/ритонавира 400 мг/100 мг перорально два раза в сутки в течение 14 дней в дополнение к стандартной терапии (n=99) или только стандартной терапии (n=100). Результаты показали, что время до клинического улучшения не отличалось между двумя группами (медиана 16 дней). Уровень смертности через 28 дней был численно ниже для лопинавира/ритонавира по сравнению со стандартной терапией (19,2% против 25%), но не достиг статистической значимости. ^[²⁹³^]К этому исследованию прилагается редакционная статья, информативная в отношении чрезвычайных обстоятельств проведения такого исследования в разгар вспышки. ^[²⁹⁴^]

Другое исследование (n = 86), в котором сравнивалась монотерапия лопинавиром/ритонавиром или умифеновиром со стандартной терапией у пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести, не показало статистической разницы между каждой группой лечения. ^[²⁹⁵^]

Многоцентровое исследование в Гонконге сравнило 14-дневную тройную терапию (n = 86) (лопинавир/ритонавир [400 мг/100 мг каждые 12 часов], рибавирин [400 мг каждые 12 часов], интерферон бета1b [8 миллионов МЕ x 3 дозы каждые 48 часов]) с только лопинавир/ритонавир (n = 41). Тройная терапия значительно сократила продолжительность выделения вируса и пребывания в больнице у пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести. ^[²⁹⁶^]

Средняя оптовая цена (AWP) курса лопинавира/ритонавира в этой дозе составляет 575 долларов США.

Таблица 5. Другие методы лечения, признанные неэффективными

Терапия	Комментарий
Меримеподиб (противовирусный; BioSig Technologies) ^[²⁹⁷^]	Испытание фазы 2 в комбинации с ремдесивиром при распространенном заболевании (NCT04410354).
Акалабрутиниб (Calquence; AstraZeneca) ^[²⁹⁸^]	Испытание фазы 2 (CALAVI US) ингибитора киназы Брутона у госпитализированных пациентов для уменьшения чрезмерного воспаления (NCT04380688).
Руксолитиниб (Джакафи) ^[²⁹⁹^]	Данные исследования RUXCOVID (n = 432) показали, что лечение руксолитинибом в сочетании со стандартом лечения не предотвращало осложнений у пациентов с цитокиновым штормом, связанным с COVID-19.
Umifenovir (Arbidol)	Противовирусный препарат, связывающийся с белком гемагглютинином; он используется в Китае и России для лечения гриппа. В исследовании структурной и молекулярной динамики Ванкадари подтвердил, что лекарственной мишенью для умифеновира являются шиповидные гликопротеины SARS-CoV-2, аналогичные гликопротеинам H3N2. ^[³⁰⁰^] Ретроспективное исследование пациентов с COVID-19, не госпитализированных в отделения интенсивной терапии (n = 81), проведенное в Китае, не показало улучшения прогноза или ускорения элиминации вируса. ^[³⁰¹^] Другое исследование (n = 86), в котором сравнивалась монотерапия лопинавиром/ритонавиром или умифеновиром со стандартной терапией у пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести, не показало статистической разницы между каждой группой лечения. ^[²⁹⁵^]
Колхицин	Исследование UK RECOVERY остановило группу колхицина по совету независимого комитета по мониторингу данных из-за отсутствия эффективности у госпитализированных пациентов с COVID-19.
Ингаляционный циклесонид (Альвеско) ^[³⁰²^]	Амбулаторное рандомизированное контролируемое исследование фазы 3 продемонстрировало, что циклесонид не достиг первичной конечной точки эффективности, заключающейся в сокращении времени до облегчения всех симптомов, связанных с COVID-19.